在肿瘤专科的骨转移患者中，长期应用骨强化治疗并不是少数，一个少见但严重的并发症必须得到临床重视，即双膦酸盐类药物性颌骨坏死（BRONJ）。唑来膦酸作为含氮类第3代的典型代表，是具有杂环结构的双膦酸盐类药物（bisphosphonate，Bps）。其主要作用是可以削弱恶性骨溶解，从而打破骨破坏循环，改善血钙的水平，减轻全身骨骼疼痛的症状。作为骨保护治疗中的常用药物，该药物有助于提高患者的生活质量和延长患者的生存期，已成为肿瘤伴有骨转移患者的常用药。

然而让人烦恼的是，随着药物应用的临床应用增多，BRONJ病例报道数量也在逐年增加，虽然大多数患者并不必因此恐惧，其仅是一种概率约为万分之一的罕见并发症，但一旦不幸获得，其治疗仍是世界难题。近日来，辽宁省肿瘤医院疼痛舒缓疗护病区收治了一例因BRONJ导致颌面部严重疼痛的患者，在我们的综合治疗方案下，症状有明显改善，并且回归常态生活。在此将其治疗过程分享给各位有类似经历的患者，希望给正在经历此症状折磨的患者一些治疗希望。

简要病史：

任某，男，77岁，诊断：下颌骨坏死；肺恶性肿瘤；患者2年前因咳嗽咳痰就诊于当地医院，完善检查后诊断肺恶性肿瘤，未行手术治疗。定期行放化疗等抗肿瘤治疗，定期于当地医院使用唑来膦酸行骨强化治疗。8个月患者前出现左侧下颌区域疼痛，诊断下颌骨坏死，怀疑唑来膦酸治疗后不良反应，近来疼痛较前加重，呈针刺样，无明显加重缓解因素，NRS评分8分，伴进食困难，睡眠受干扰，体重减轻。检查可见：下颌骨左侧疼痛较重，伴左下颌区域窦道形成，持续流脓，张口受限，咀嚼导致疼痛加重，因此限制饮食，口服药物疼痛缓解欠佳。对患者口腔内外部进行检查，并予以CT检查明确病损范围，红外热成像检查用来观察其病损涉及的疼痛区域： 

简要治疗经过：

1. 患者左侧下颌区域疼痛，为三叉神经下颌支支配区域，排除禁忌后行左侧下颌神经试验性阻滞术，患者疼痛缓解90%。试验成功后，于CT引导下再行左侧三叉神经下颌支射频热凝治疗，进一步巩固治疗效果，控制致痛神经；

2. 行局部创口护理，抗炎治疗，局部药物湿敷，促进其创口炎症消退，窦道愈合。窦口偏振光照射治疗，通过物理光谱改善局部代谢，促进炎症分解。

3. 全身免疫三氧血治疗，改善下颌区域氧供，促进神经修复，促进炎症代谢。同时，行星状神经节阻滞治疗，调节全身自主神经功能，降低痛觉敏感，改善焦虑，平稳植物神经功能。

4. 建议患者治疗后应注意局部保健，定期行口腔卫生护理，改善口腔卫生环境。

治疗过程如图所示：

1.CT引导下的热凝射频治疗图片。（左上图）

2.局部清创、抗炎、药物湿敷治疗。（右上图）

3.三氧自血回输治疗。（左下图）

4. 星状神经节阻滞治疗。（右下图）

在此病例诊断过程中，我们参考了以往的诊断证据思路：

1.观察影像学表现：在病变的早期阶段没有临床价值，但随着病情发展可以显示其颌骨破坏的特征。有的学者认为全颌数字化曲面断层片和根尖片足以用来诊断和随访BRONJ，CT扫描可以考虑用于进一步确定病灶。虽早期阶段似乎无特征性改变，往往发现溶骨性骨质破坏时已是晚期，但也有学者发现，长时间服用双膦酸盐类药物者早期CT影像可见颌骨骨质硬化，甚至颌骨广泛硬化，其中牙槽嵴及齿槽骨板硬化是其特征性改变。本病例在死骨周缘亦可见骨硬化的表现。

2.着重询问口腔卫生、拔牙史：3年前有整牙史，没有刷牙习惯，不注意口腔卫生；饮食习惯：喜甜食、酸食。

3.若仍诊断困难可配合局部病灶活检：特征类似慢性骨髓炎，显微镜下可见：部分骨坏死的残片伴随细菌聚集；严重的炎性侵润。但本例诊断已较明确，未做病理活检。

4.若抗炎治疗效果不明显可考虑菌培养：一般情况下均为口内正常菌落。但有些学者开始研究放线菌与BRONJ的关系，并假设是放线菌造成的感染，提出治疗时适当的给予针对放线菌的抗炎治疗。在有些病例中，如果没有适当的抗放线菌的治疗，即使暂停双膦酸盐类药物的治疗并结合清创术，治疗后症状似乎没有明显的改善。本例抗炎治疗效果较理想，未予菌培养检测。

通过上述检查思路，患者诊断明确，处理对症，达到了较好的镇痛治疗效果，间接改善了睡眠、进食功能，达到了治疗目的。

BRONJ可能发生于治疗结束后的任何时期，预防并没有特异性的方法。

一般建议，开始用药前，应做系统的口腔检查，提前保持良好的口腔卫生状况，对于牙体牙髓及牙周疾病应积极治疗，尽量避免种植体植入。至少在完成口腔手术后4～6周后开始最初的二膦酸盐治疗，从而保证组织的完全愈合。

用药过程中，也应定期做系统的口腔检查，尽量避免摩擦损害（慢性创伤），尤其避免拔牙。Saldanha等提出对有Bps用药史的患者进行牙拔除术应谨慎，可在不影响疾病治疗的前提下停药3个月后进行治疗。黄如冰等则认为，由于Bps药物半衰期长达10年，停药3个月并不能减轻发生颌骨坏死的机率，如非必要，不建议停药治疗。所以应与肿瘤科的医师协商是否可在拔牙前后停止双膦酸盐药物的使用，但没有证据论证这种停药是否有利于预防骨坏死的发生。

BRONJ发病率不高，但目前的诊治手段仍难以治愈，故预防优于治疗。目前BRONJ主张以保守治疗为主。既往方案中包括：抗生素治疗，口腔含漱液漱口，炎症不能局限，再考虑手术刮治和颌骨切除。贸然手术对BRONJ没有益处，在某些病例中反而会加重病情，因此建议尽量避免诊断或治疗性的外科手术操作。本例患者年纪大，长期饱受化疗之苦，身体状况不佳，故家属也非常支持选择保守治疗。

在辽宁省肿瘤医院疼痛康复科，会采用综合方法改善患者疼痛症状，如射频微创治疗、星状神经节阻滞、免疫三氧血、浅筋膜松解、触发点针刺对患者的神经功能进行调节，对于恐针患者，我们还有冲击波、超激光照射等无创手段治疗各种疼痛。星状神经节治疗有助于维持机体内环境的稳定，辅助调节自主神经系统、内分泌系统和免疫系统的功能，在治疗中加入往往事半功倍，改善睡眠的同时，也加速了疼痛的康复。我们还体会到，全身各处的损伤产生了疼痛触发点，都会导致疼痛的敏感性增加、炎性物质堆积，通过对触发点的冲击波、针刺、超激光等治疗，消除触发点后，区域复杂疼痛也会相应改善。

在BRONJ患者的治疗上，我们总结出了如下治疗思路：

局部治疗：冲洗暴露的病损组织，配合含漱液漱口。辅助局部去腐生新。

全身治疗：足量应用抗生素对炎症创口愈合是必要的。

臭氧治疗：新近研究显示这种治疗方法可以促进创口愈合，减少水肿和炎症反应，调节干细胞，并适度减低双膦酸盐类药物造成的骨转换平衡的破坏。

止痛治疗：BRONJ疼痛范围为三叉神经下颌支支配区域，排除禁忌后可行三叉神经下颌支射频热凝治疗，射频热凝术的疼痛消除率为95%，5年复发率仅为20%，多数患者能达到满意的治疗效果。可配合口服镇痛药使用。

清创术：最后用于保守治疗效果不明显以及颌骨坏死面积较大的患者。如切除骨组织过多可考虑人工植骨或自体骨移植。

颌骨坏死可给患者带来极大的痛苦，而且目前各种治疗的效果都不是特别理想，因此在应用双膦酸盐类药物治疗恶性肿瘤骨转移时要考虑到此并发症，用药前注意预防，用药过程中注意密切监测口腔疾病的发生发展。希望随着临床与基础研究的进展使患者在受益于双膦酸盐类药物的同时不再受其副作用的困扰。